此後數年間，事變疊出，先是太子朱標於二十四年從西北還朝後生病，次年病歿，三年後秦王朱也死於古城。
待到洪武三十一年，晉王朱也突然病逝，至此太祖朱元璋三位年長的兒子全部去世，燕王朱棣成為諸王中最長者，也成為強藩之首。
洪武三十一年閏五月，太祖朱元璋病逝，皇太孫朱允即皇帝位，是為建文帝。
為防止藩王勢力過大，朱允有兵部尚書齊泰、太常卿黃子澄主持下制定了削藩之策。
削藩所指自然就是勢力最強的燕王。
但是齊、黃等人又恐燕王勢大，不易對付，於是想到了從燕王同母兄弟周王朱下手。
當時黃子澄說道：「燕王性豁達果斷，嘗難其舉動，沉靜深遠，莫測其端倪，恐未易去，一發不成，大事遂去。莫若發自周王，周王易與爾。伺去周王，可以覘之，且令議周王罪，周王其同母弟也，必來救，救則可以連坐。周王既去，則其勢孤立，僻處一隅，危如累卵，誰肯從之?此時雖有聖智，不能為矣」。
朱是個多才好學的藩王，但也頗有些恃才妄為，他知道建文朝廷對藩王有所防範，自己也作了些防備，於是漸漸有人傳言他心懷異謀。
王府長史王翰是個有心計的人，看出建文朝廷的意圖，一再勸朱小心為好，朱卻只當耳旁風，從來不放在心上。
王翰恐怕日後禍及己身，佯狂而去。
朱的次子汝南王是個不逞之徒，一心想襲封周王爵號，將父兄視為眼中釘。
他知道朝廷有削藩之謀，便乘機出首告變。
這當然正是朝廷方面求之不得的機會，於是密命曹國公李景隆佯作北上備邊，兵臨開封，突然包圍周王府，將朱逮送京師，謫遣到雲省蒙化。
當時的雲省，素有「煙瘴」之稱。
這已經是周王第二次謫遣雲省了。
這一次不比前次，那是朱元璋為教育兒子，望其向好，這一次卻是朝廷論罪，削奪為庶人。
周王朱與王府家人，一路之上，只有看押軍士的呵斥，一群昔日嬌生慣養的皇親國戚，竟然體無完衣，妻子凍餓，來到雲省又恰恰有幼子初生，沒有乳母，只得買頭奶羊，以供哺乳。
想起王翰當初的勸諫，悔之已晚。
不久，朝廷又將朱召歸京師，禁錮於高牆之中。
其後不久，燕王朱棣起兵「靖難」，並於建文四年六月兵入京師，當時宮中火起，建文帝朱允不知所終。
燕軍攻入京師後，首先要做的一件事，便是命令騎士們迅速趕去護衛被拘系的周王朱和齊王朱。
正處拘系中的周、齊二王此時已經得知燕師兵臨城下的消息，他們在惴惴不安地等待着燕師的到來。
大隊全副武裝的騎士們趕來時，周王朱還以為是建文帝城破前派來的殺手，不免失聲驚呼，以為必死無疑。
後知是兄長燕王朱棣派來保護自己，方才驚魂初定。
周王朱直到被護送入燕軍軍營見到朱棣，這樣情形下的相見，使這對同父同母的兄弟不禁相對而泣。
他們並轡來到金川門，下馬登上城樓。
此刻燕軍已經控制了整個京城。
這場變故，改變了周王的命運，因為他與燕王朱棣是一母同胞，待遇也較之其他的藩王更為優厚，復爵位，增加歲祿五千石，次年永樂元年詔歸其封地。
周王也是個懂得事理的人，對於登極為帝的兄長，有所報答。
先是獻頌九章及佾舞，第二年來朝時，又獻瑞獸。
朱棣高興之餘，曾經想改封周王到洛城，因為周王朱上言封城河堤堅固，才未遷移封國。
周王朱從何時起信奉佛教，已經無考，他就藩到開封后，除去出資修繕封城鐵塔，對於他封國洛省各地寺廟也多有供奉。
這與他修纂醫書，和救荒書籍也應當有一定的關係，他既志在救世，也少不得佛家的心腸。
而既然信奉佛教，又編寫那些醫方，少不得要供奉藥師佛，張天元今天看到的這幅大明永樂年施的藥師佛畫像，也正是在此期間，永樂四年丙戌秋八月，既獲皇兄永樂帝所賜畫
