測試廣告1 癌症免疫療法，尤其是免疫檢查點阻斷(ib)，徹底改變了腫瘤學。詞字閣 www.cizige.com然而，只有有限數量的患者從免疫治療中受益，一些最初對免疫治療有反應的癌症最終會復發和進展。因此，一些研究調查了將免疫療法與其他療法相結合以克服對單一療法的耐藥性。最近，多項臨床前和臨床研究表明，腫瘤血管系統是免疫療法是否會引發抗腫瘤反應的決定因素。因此，血管靶向可能是改善癌症免疫治療結果的一種有前景的策略。成功的抗腫瘤免疫反應需要完整的「癌症-免疫循環」，包括&nbp;t&nbp;細胞啟動和激活、免疫細胞募集以及識別和殺死癌細胞。
血管生成誘導劑，尤其是血管內皮生長因子（vegf），可以干擾t細胞的活化、浸潤和功能，從而打破「癌症-免疫循環」。連同免疫刺激調節的腫瘤血管重塑，vegf&nbp;介導的免疫抑制為聯合免疫療法與抗血管生成藥物治療實體瘤提供了堅實的治療基礎。隨着最近具有里程碑意義的iii&nbp;期臨床試驗取得成功之後，免疫檢查點抑制劑(ii)與抗血管生成藥物相結合的療法已成為多種實體瘤的一線治療方法，而此類組合在其他實體瘤中的療效仍有待正在進行的研究驗證。
在這篇綜述中，根據臨床前和轉化研究的結果討論了抗血管生成藥物和癌症免疫療法之間的協同作用。然後，討論了隨機臨床試驗的最新進展。由於最近的成功，包含ii&nbp;的組合是本次審查的重點，但也討論了包含其他免疫療法的組合。最後，我們試圖定義將ii&nbp;與抗血管生成藥物結合使用的關鍵挑戰，以促進研究界內的協調和合作。
免疫檢查點是進化上保守的分子，包括但不限於程序性細胞死亡蛋白&nbp;1&nbp;(pd-1)和程序性死亡配體1&nbp;(pd-1)，這是第一個發現的&nbp;pd-1配體。它們是公認的抗腫瘤免疫抑制調節劑，在微調免疫反應中發揮重要作用。pd-1&nbp;在許多免疫細胞上廣泛表達，包括外周激活的&nbp;t&nbp;淋巴細胞、自然殺傷(n)細胞、b&nbp;淋巴細胞、單核細胞和特定的樹突狀細胞(d)。除腫瘤細胞外，pd-1&nbp;還在腫瘤微環境(te)中的多種細胞上表達，例如&nbp;d、巨噬細胞、髓源性抑制細胞(d)、t&nbp;細胞、內皮細胞和成纖維細胞。pd-1/pd-1複合物的結合通過細胞內信號通路抑制免疫細胞的活化，導致免疫細胞分泌抗體和細胞因子減少，t淋巴細胞耗竭，促進其凋亡，導致癌症免疫逃逸。
免疫檢查點抑制劑(ii)旨在阻斷免疫檢查點以「釋放」強大的&nbp;t&nbp;細胞抗腫瘤反應。在過去十年中，納武單抗和派姆單抗（兩者都是抗&nbp;pd-1&nbp;單克隆抗體）等&nbp;ii&nbp;的使用通過延長頑固性腫瘤患者的生存期，徹底改變了多種實體瘤的治療。迄今為止，針對&nbp;pd-1/pd-1&nbp;信號通路的&nbp;10&nbp;種&nbp;ii&nbp;已獲得美國食品和藥物管理局(fda)的批准，用於治療&nbp;19&nbp;種不同類型的癌症，包括組織不可知適應症。
儘管使用&nbp;ii&nbp;觀察到前所未有的持久反應率，但原發性耐藥（癌症對&nbp;ii&nbp;沒有反應）和獲得性耐藥（癌症最初對&nbp;ii&nbp;有反應，但最終復發和進展）阻止了大多數患者從治療中受益。根據一項調查，估計高達&nbp;87的符合條件的患者對&nbp;fda批准的&nbp;ii&nbp;沒有反應。在一些臨床試驗中，一些常見癌症類型(晚期乳腺癌、前列腺癌和肝癌)對ii的反應頻率較低。ii&nbp;耐藥的一個關鍵原因是腫瘤操縱替代免疫抑制機制，從而逃避免疫清除。為了克服單一療法的耐藥性，一些研究人員研究了免疫療法與其他療法的結合。從單一療法到聯合療法的轉變是顯着的，3674&nbp;項正在進行的臨床試驗中有&nbp;80測試了評估&nbp;pd-1/pd-1&nbp;信號通路抑制劑的聯合方案。
1971&nbp;年，judah&nbp;fan&nbp;提出了「抗血管生成」的概念，即為了臨床獲益而阻止血管生成。貝伐單抗是一種抗vegf&nbp;單克隆抗體，在一項具有里程碑意義的&nbp;iii&nbp;期臨床試驗取得成功後，於&nbp;2004&nbp;年獲得&nbp;fda&nbp;批准用於治療結直腸癌(r)。fda&nbp;已經批准了十多種靶向&nbp;vegf/vegfr&nbp;軸的藥物，用於治療一系列癌症。這些藥物可分為兩大類蛋白質抑制劑和多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑(ti)。雖然有效的抗血管生成治療在阻止腫瘤生長方面具有公認的功效，但在某些情況下，由於代償機制，它們無法通過單一療法根除腫瘤。因此，抗血管生成劑與其他治療策略相結合可能是必要的有效根除腫瘤;在這些策略中，靶向&nbp;vegf/vegfr&nbp;軸已成為&nbp;2020&nbp;年最常見的聯合治療方式
通過與多個免疫細胞和內皮細胞上的受體結合，vegf干擾了整個癌症免疫周期——從抗癌免疫的啟動到&nbp;t&nbp;細胞的募集，再到識別和殺死癌細胞。vegf&nbp;限制了淋巴器官中成熟&nbp;d&nbp;和幼稚&nbp;t&nbp;細胞的供應，因為它們可以分別抑制其祖細胞的成熟和分化。在腫瘤血管中，vegf誘導t凋亡，使內皮細胞更傾向於免疫抑制細胞的腫瘤歸巢。在腫瘤微環境中，vegf通過促進抑制分子的表達，促進免疫抑制細胞的增殖和功能，抑制t的細胞毒功能。
強大的抗癌免疫反應依賴於有效的癌症新抗原呈遞來啟動和激活幼稚&nbp;t&nbp;細胞。
癌症新抗原呈遞的缺失和腫瘤特異性&nbp;t&nbp;細胞的缺失是導致癌症免疫療法耐藥的主要因素。t&nbp;細胞的成功啟動和激活受兩個獨立因素的影響抗原呈遞細胞的功能和具有腫瘤抗原特異性t&nbp;細胞受體的初始t&nbp;細胞的可用性。nnd&nbp;是最有效的抗原呈遞細胞，對抗腫瘤免疫的啟動和放大做出了重大貢獻。d&nbp;可以分為兩種功能狀態，「成熟」和「未成熟」。未成熟的d&nbp;捕獲te&nbp;中的抗原後，它們會移動到腫瘤引流淋巴結，並將hi&nbp;類分子上捕獲的抗原呈遞給&nbp;d8+&nbp;t&nbp;細胞，從而引發和激活抗原特
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