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790+和790?疾病狀態的基因組圖譜
我們首先評估了我們隊列中的體細胞基因組改變（除egfr790外）與38例晚期egfr突變非小細胞肺癌患者的治療初期隊列（es數據）的患病率差異。p53snv改變在ki耐藥人群（63）中比治療初期人群（45）更為普遍。此外，我們檢測到與治療初期腫瘤相比，治療耐藥腫瘤中er和編碼於14q22的三個基因（pgdr、sav1和sos2）的基因組擴增率總體較低。接下來，通過比較790+和790?，我們試圖確定先前報道的並確定潛在的新的治療可處理耐藥機制?抗ki的樣品。5例（8）患者出現改變，主要發生在790?患者隊列。在一名患者（a056）中，檢測到導致外顯子14跳躍（e14）的剪接位點缺失，外顯子14處的轉錄缺失通過rnaseq數據驗證。該患者還表現出染色體臂7p缺失（egfr突變缺失）和12q擴增（包含d2和cdk4，通常用e14擴增）。同樣，我們沒有在另一名790?患者中檢測到原發性外顯子19缺失/l858r突變（a058），表明失去激活egfr突變是獲得性耐藥真正罕見的機制。pik3ca突變（n=10，17）和her2擴增（n=4，7）是常見的，但基於790狀態沒有差異（分別為p=069和p=054），儘管耐藥腫瘤中pik3ca改變的頻率（17）總體上高於晚期治療未經egfr突變腫瘤的患者（5，p=009）。在pik3ca突變中，值得注意的是，大多數是克隆的（n=5/7），並且由clvar注釋為可能致病的（n=6/7）綜上所述，這表明pi3k信號在介導ki抵抗中的作用獨立於790狀態。鑑於keap1和nfe2l2共突變在產生治療抵抗中的潛在作用。然而，我們沒有在隊列中檢測到任何nfe2l2突變，我們只在790+腫瘤（a449）中檢測到一個keap1突變。
p53改變是在大約一半的egfr突變的腫瘤中發現的早期克隆事件。與790+患者相比，790?患者p53基因突變顯著豐富(86vs50，p=001)，其中大部分(n=36/37，97)為早期克隆事件(n=36/37，97)，與790+患者相比差異有顯著性(p=001)。此外，d2和yeas4擴增在790+患者中更為常見，且與p53突變互斥(p=0004)。這兩個基因位於同一染色體位置，負調控p53。正如我們和其他人以前報道的，已知的癌症驅動基因突變的數量越多，多變量分析的p越短(hr，141；95ci，109-181；p=0008；補充圖s8a)。特別是，並發的rb1/p53改變(n=5)與790狀態無關的p密切相關，與最近的一份報告一致。
拷貝數分析發現，gd是常見的，與治療初期egfr突變腫瘤中觀察到的比率(88vs89)相當。然而，在7名(12)沒有gd的患者中，所有人都是790+(嵌入圖像測試，p=004)，並且有egfr外顯子19的缺失，這表明gd的缺失預示着790+耐藥疾病的出現。在790+和790?腫瘤之間，基因組不穩定指數(gii；中位數分別為52和55)
