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vegf-a在支持腫瘤進展方面具有雙重功能:一是誘導血管形成，二是作為免疫抑制因子。免疫系統已成為控制腫瘤生長的關鍵因素。cd8+淋巴細胞是由成熟樹突狀細胞提呈腫瘤抗原衍生肽激活的，可以裂解腫瘤細胞。
然而，腫瘤發展出不同的逃脫機制來逃避免疫系統，如調節性細胞(regs)的發展或誘導細胞衰竭。不同的研究強調了vegf-a對這種基於細胞的免疫抑制的直接或間接影響。本文就抗血管生成藥物的免疫調節作用作一綜述。
調節性 細胞
regs 通過調節效應 細胞功能在免疫穩態中發揮關鍵作用。regs 的比例在荷瘤小鼠和癌症患者中增加，並且通常與較差的總體存活率有關。在癌症患者中觀察到惡性積液中的 vegf-a與 reg 的積累之間存在相關性，這表明 vegf-a 對reg 的潛在作用。一項薈萃分析還顯示，vegf-a表達與肝細胞癌(h)中的腫瘤內 reg 呈正相關。因此，vegf-a 以直接或間接依賴的方式與腫瘤微環境中調節性 細胞的誘導和維持有關。
vegf-a對調節性 細胞的間接誘導
在癌症中，regs 的積累可以通過不同的機制發生，例如預先存在的 regs 的擴增或傳統的 cd4 + 細胞轉化為 regs。未成熟的樹突細胞(dc)可以在荷瘤齧齒動物中以gf-β依賴性方式誘導regs 增殖。一項初步研究表明，腫瘤細胞系衍生的vegf-a在早期影響造血祖細胞(hpc)的發育，導致dc 分化和成熟受損。dc 分化的抑制是由 vegfr-2 介導的。在小鼠模型中， hpcs上vegf-a與vegfr-1結合阻斷了nf-kb活化從而阻斷dc成熟。在癌症患者中，血漿增加的vegf-a 水平與外周血中未成熟dc 的存在相關。成熟 dc 的減少與癌症患者外周血中髓源性抑制細胞(dsc)的增加有關。dsc，特別是gr1+cd11b+cd115+(單核細胞)dsc也可以通過分泌il-10和gf-b或精氨酸酶在荷瘤小鼠和癌症患者中產生腫瘤特異性reg 。在小鼠和卵巢癌患者中，vegf-a也以vegf-2依賴的方式參與dsc的增加。vegf-a激活jak2 -sa3通路促進dsc的循環積累。腫瘤中vegfr2+dsc的積累導致預後不良。因此，vegf-a可以同時作用於dc成熟和腫瘤宿主的dsc。這些產生免疫抑制因子如gf-b或il-10的髓細胞可能參與了reg的積累。此外，在舒尼替尼(一種靶向vegfr的酪氨酸激酶抑制劑)治療期間，已觀察到轉移性腎細胞癌患者中dsc下降和regs下降之間的相關性，表明dsc和regs之間存在聯繫。
vegf-a直接促進調節性 細胞增殖
最近不同的研究強調了在荷瘤小鼠和癌症患者中表達 vegfr-2 的 reg 群體。在結直腸癌小鼠模型中，我們觀察到一部分激活的/記憶性 reg 表達 vegfr-2，並且 vegf-a 以 vegfr-2 依賴性方式誘導 reg 增殖。在人類中，鈴木等人表明 vegfr-2 由人 fop3highregs選擇性表達，但不在 fop3ls 上表達，可能具有更強的抑制功能。浸潤腫瘤的cd45ra-fop3+cd4+regs亞群也被報道在晚期胃癌患者中表達vegfr-2，在這種情況下，vegf-a增加regs增殖的能力已經被證實。
腫瘤組織中的vegfr-2 + regs 也與臨床結果相關，因為瘤內 fop3 + vegfr-2 + regs 與瘤內 fop3 + vegfr2 - regs不同，其與較差的總生存率和無病生存率顯着相關，它是結直腸癌患者復發和生存率低的獨立因素，表明vegfr-2+ regs 可能是結直腸癌預後的生物標誌物。在某些腫瘤部位，腫瘤浸潤性reg 的預後作用仍存在爭議。vegfr-2 + regs 而不是所有的 regs 可以更準確地評估患者的預後。此外，癌症患者可能會對專門針對 vegfr-2 + regs 而不是所有 regs 感興趣，因為它可以幫助恢復有效的抗腫瘤反應，同時限制自身免疫性不良事件。
效應 細胞
效應 細胞浸潤或激活的破壞是腫瘤誘導免疫抑制的重要機制。據報道，vegf-a 也參與這些機制。
vegf-a介導的免疫抑制狀態抑制效應 細胞功能
正如上文所述，vegf-a可以阻斷dc成熟，增加dsc的積累。因此，未成熟dc不能有效激活細胞。dsc還通過不同的機制高效抑制效應細胞:l -精氨酸酶耗盡，no或ros產生和cd40-cd40l連接。同樣，腫瘤相關巨噬細胞(a)表達pd-l1， pd-l1與pd-1結合，抑制cr信號傳導，導致細胞失活。vegf-a有助於a招募;主要進入血管發育不良的腫瘤區域，通過在巨噬細胞表面表達vegfr-1，發揮趨化作用。然而，vegf-a單獨不足以激活它們，這需要其他腫瘤產生因子，如il-4和il-10。這些促炎細胞因子的上調似乎受到vegf-a過表達的支持。
vegf-a介導的異常腫瘤血管系統減少了腫瘤的 細胞浸潤
雖然促血管生成因子驅動的腫瘤血管生成旨在促進腫瘤的血液供應，但誘導的血管網絡是不正常的。其特點是血管混亂、不成熟、組織紊亂、灌注不良、滲透性差，部分是由腫瘤分泌的vegf-a異常水平以及gf-b、pdgf(血小板衍生生長因子)和血管生成素2等因子介導的。在許多人和小鼠實體腫瘤中，腫瘤血管系統的異常結構和功能對cd8+細胞浸潤產生屏障，並有助於維持具有免疫抑制作用的腫瘤微環境。導致血管異常形態的 rgs5 基因的缺失在荷瘤小鼠中誘導血管正常化和 cd8 + 細胞浸潤。幾項體外研究表明，細胞黏附減少導致的限制性遷移與內皮細胞的細胞間黏附分子1(ica-1)和血管細胞黏附分子1(vca-1)的減少有關。v
771.這已經不重要了
