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?在診斷時，20–30的患者患有同步肝轉移（l），所有crc患者中的50–75會發生肝轉移，這是導致死亡的主要原因。為了提高os，我們需要進一步了解 crc 並確定其他治療靶點。雖然臨床前研究集中在原發腫瘤（pu）和轉移過程，但臨床挑戰在於轉移患者的最佳治療。此外，沒有常用的免疫活性動物模型重現 crc pu 和轉移的生長，使得我們對於了解轉移性 crc 充滿挑戰。
?腫瘤細胞在複雜的微環境中生長，涉及驅動腫瘤生長、侵襲和轉移的細胞外和細胞內信號。組織力學特性的變化既可以先於疾病發展，也可以推動疾病發展，腫瘤「硬度」與幾種腫瘤類型的預後相關。先前的研究表明，包括乳腺癌和胰腺導管腺癌在內的幾種實體瘤的疾病進展與其彈性模量相關。
?組織剛度是組織抵抗變形的程度，由應力和應變之間的關係描述。在組織水平上，剛度受細胞骨架和細胞外基質（e）的控制。纖維狀膠原蛋白是最豐富的 e 支架蛋白，對組織剛度有顯着影響。富含膠原蛋白i（l-i）的異常 e 重構已被確定為癌症進展過程中組織硬化的主要原因。作為 e 的主要來源，癌相關成纖維細胞（caf）通過表達賴氨酰氧化酶（lo）來進一步改變腫瘤機械環境，賴氨酰氧化酶是一種胺氧化酶，可啟動膠原蛋白的共價內和分子間交聯過程。在實驗模型中，通過 lo 抑制來抑制基質硬化可改善腫瘤生長並改善治療。因此，caf 被認為是限制癌症進展的有希望的治療靶點。
?腫瘤微環境在為腫瘤提供血液供應方面也起着關鍵作用。通過使用單克隆抗體、vegf 陷阱或多靶點酪氨酸激酶抑制劑靶向血管內皮生長因子（vegf）信號通路來抑制 crc 血管生成。目前，療效不足和耐藥性限制了抗血管生成療法的益處。此外，內皮細胞（ec）根據機械環境調節其屏障能力和生長。具體而言，堅硬的基質促進 ec 增殖並可能導致血管完整性缺陷，這表明機械環境可能會影響腫瘤中的 ec 行為，從而影響抗 vegf 的功效本研究旨在闡明轉移性血管生成是否受機械微環境的影響，機械微環境可以通過 crc 中轉移相關的成纖維細胞（af）激活進行調節，以及是否可以改變這種 af 激活以提高抗血管生成治療的療效。
1、crc中的 af 高度激活
?在l中觀察到 asa、p-lc2 和 l-i 的顯着更高表達，表明 af 的肌成纖維細胞和 e 重塑特徵。
?接下來，從 crc 患者的 pu(caf)和 l(af)中分離出原代成纖維細胞。af 顯示出 asa 和 p-lc2 的顯着上調，證實了肌成纖維細胞和細胞收縮性信號的增加。fas 的量化顯示 afs 中 fas 的平均面積更大（圖l和），支持 crc afs 被高度激活。
2、晚期 crc 患者的 e 重構和硬化特徵
?為了鑑定與肝轉移相關的基因表達特徵，我們對 crc 患者的 pu 和 l 進行了 rna 測序（rna-seq）。使用通路相互作用數據庫(pid)對 l中上調基因進行的基因集分析(gsa)揭示了整合素信號傳導的顯着富集。為了進一步表徵成纖維細胞的基因表達，我們在成功富集後對分離的原代 caf 和 af進行了 rna-seq。
?我們鑑定了3，721個差異表達的基因。go確定了af中上調的肌成纖維細胞/e重塑特徵。kegg確定了e-受體相互作用和fa特徵和pid確定了整合素信號（圖h）。此外，基因集富集分析(gsea)還揭示了差異表達基因的肌動蛋白介導的細胞收縮、fa、e成分、肌生成和血管生成特徵的強烈富集（圖i-）。
