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新的證據表明，腫瘤的發展可以被認為是一個不斷進化的達爾文模型。轉移也可以被看作是腫瘤細胞通過微觀和/或宏觀進化轉移從原發灶擴散到轉移的進化過程。與經典的轉移只有在腫瘤形成的後期才出現的觀點不同，最近的研究表明這一過程可能發生在腫瘤形成的早期。為了系統地闡述這一過程，提出了兩個一般的進展模型，即線性進展模型和平行進展模型。
這兩種模式從兩個維度加以區分(1)原發灶出現轉移的相對時間；(2)預期的遺傳分化，特徵是比較原發灶和匹配的轉移灶之間突變的總和。儘管最近對原發腫瘤和轉移灶的比較研究表明，不同類型的癌症可能同時存在線性和平行的轉移進展，但目前尚不清楚癌症不同器官部位的轉移是遵循相同還是不同的進展模式。此外，受癌症影響的同一轉移器官的轉移內和轉移間的異質性仍未完全闡明。對這些問題的更好理解不僅將為轉移過程的生物學提供新的見解，而且還將有可能揭示同時針對原發腫瘤和轉移腫瘤的治療策略的差異。
為了全面探討肺腺癌最常見的兩種轉移方式--肝轉移瘤(li)和腦轉移瘤(br)的遺傳差異和親緣關係，我們對10例原發腫瘤(li-p)和肝轉移瘤(li-)、11例原發腫瘤(br-p)和腦轉移瘤(br-)的63例組織和血液標本進行了全外顯子測序(es)。為了保證腫瘤的自然進化狀態，在任何系統治療之前，都會將符合條件的組織和外周血液樣本進行匹配。此外，我們還收集了另外16份手術樣本和5例僅有brs的肺腺癌患者的配對外周血液，並對其進行了測序。我們的目標包括(1)確定肺腺癌的li和br在其原發瘤的單核苷酸變異(snv)和拷貝數變異(v)方面是否有不同的突變景觀；(2)比較li和br的進化模式；(3)表徵br的轉移內和轉移間的異質性。
最典型的突變驅動基因包括28例(667)樣本中的p53(15例/例)和12例(286)樣本中的egfr突變(6例/例)(圖1a)。值得注意的是，p53和egfr突變在匹配的原發腫瘤和轉移腫瘤之間高度一致。
為了研究腫瘤間的異質性，已識別的基因改變被分類為共享的(存在於原發和轉移腫瘤中)或私有的(僅存在於原發和轉移的腫瘤中)突變。我們觀察到li隊列中腫瘤間的同質性明顯更高，被鑑定為共享的基因突變的中位數為663(範圍為61-971)。這與br隊列中發現的68(範圍為00-305)共享基因突變的中位數形成鮮明對比。
li-p和li-之間的b相似(p>0999)。
然後，我們利用皮爾遜相關分析計算突變相似度，以描述配對的原發腫瘤和轉移腫瘤之間突變特徵的一致性和差異性。如圖1e和1f所示，我們觀察到li組li-p和li-之間的突變一致性較高，而br組br-p和br-之間的突變一致性有限。統計分析表明，li組突變相似性的皮爾遜相關系數顯著高於br組(p=0019)。
我們用皮爾遜相關分析研究了配對的原發瘤和轉移瘤之間v分佈的不一致性。結果顯示，li-p和li-之間的v模式高度相似，10例中有9例(900)的pearson相關系數大於08。然而，配對的br-p和br-之間的vs模式高度不一致，11例中只有4例(364)的pearson相關系數大於08。統計分析表明，li組的v相似性顯著高於br組(p=0035)。
總共有42條通路在這些樣本中顯著富集，與li-p相比，li-具有獨特的顯著豐富的轉移相關通路，如
775.反制措施
