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放療(rt)是肺癌必不可少的治療方式。茶壺小說網 www.chahu123.com對於不適合手術的iiia&nbp;和&nbp;iiib&nbp;期肺癌患者，根治性放化療是治療標準，這一點已被廣泛接受。不幸的是，放療後腫瘤的再生長是成功控制疾病的主要障礙。
臨床前研究表明，放療對原發部位和轉移部位的腫瘤免疫微環境具有雙重作用。一方面，局部照射有可能激活針對遠離照射區域的腫瘤細胞的全身免疫反應，即遠隔效應，由e&nbp;在&nbp;1953&nbp;年首次報道。rt促進腫瘤抗原從垂死的腫瘤細胞中釋放，上調h&nbp;i&nbp;類表達，並增加多種細胞因子和免疫效應分子的表達，包括白細胞介素(i)-1、細胞間粘附分子&nbp;1&nbp;(ia1)和血管細胞粘附分子1&nbp;(va1)，所有這些都有助於由輻射引發的持久和全身抗腫瘤免疫。另一方面，放療促進了腫瘤細胞的免疫逃避。例如，rt上調多種免疫抑制細胞因子的表達，如腫瘤壞死因子-α(tnf-α)、i-6、i-10&nbp;和轉化生長因子-β(tgf-β)。rt&nbp;促進免疫抑制細胞的積累，例如腫瘤相關巨噬細胞(ta)、調節性t&nbp;(treg)細胞和髓源性抑制細胞(d)。輻射增強免疫檢查點的活性，如程序性細胞死亡蛋白1&nbp;(pd-1)/pd-1、細胞毒性&nbp;t&nbp;淋巴細胞相關蛋白4&nbp;()、t&nbp;細胞免疫球蛋白和含粘蛋白結構域的蛋白3&nbp;(ti3)，和淋巴細胞激活基因3&nbp;(g3)。
為了克服放療的免疫抑制作用，已經提出並測試了免疫療法和放療的各種組合。在&nbp;paifi&nbp;研究中，標準放化療後加入durvauab可延長iii&nbp;期&nbp;n&nbp;患者的無進展生存期和總生存期。paifi&nbp;研究的巨大成功不僅改變了iii&nbp;期非小細胞肺癌的臨床指南，也引起了其他免疫療法與rt&nbp;結合的極大興趣。
d的積累和激活在免疫抑制的建立中起關鍵作用。rt&nbp;對&nbp;d&nbp;的確切影響是複雜的。大分割照射(20&nbp;gy)抑制&nbp;d&nbp;的積累和浸潤，而較低劑量的照射往往會促進&nbp;d&nbp;募集到腫瘤中。此外，臨床前和臨床研究表明，胃腸道腫瘤，包括結直腸癌和肝癌，在放療後相對容易出現d&nbp;水平降低，而在其他腫瘤模型和臨床環境中，如膠質瘤、肺癌、乳腺癌、頭頸部鱗癌、前列腺癌和宮頸癌，導致d&nbp;數量持續增加。蔡等人首次報道&nbp;d的&nbp;pd-1&nbp;表達被輻照上調。然而，關於d&nbp;的確切作用，尤其是其潛在機制，在輻照後塑造te&nbp;方面知之甚少。
d是一組具有強大免疫抑制能力的異質髓細胞。根據表型和形態，d又可分為多形核d(pn-d，又稱粒細胞型d)和單核型d(-d)。
免疫抑制活性是d的關鍵標誌。d的抑制機制包括誘導型一氧化氮合酶()、精氨酸酶1(arg1)和吲哚胺2，3-雙加氧酶(id)的表達，以及一氧化氮(n)和活性氧(r)的產生。這些不同的機制不會同時起作用。人們普遍認為pn-d和-d通過不同的機制調控te。此外，pd-1的上調也被認為是輻射招募d的免疫抑制機制之一。目前，對於輻照誘導的d對te的影響及放療的治療效果尚無一致的結論。
磷酸二酯酶-5(pde5)抑制劑，如西地那非和他達拉非，可以阻斷環磷酸鳥苷(gp)的水解。最新數據表明，pde5&nbp;抑制劑能夠通過抑制荷瘤(tb)小鼠和患者d&nbp;中&nbp;和&nbp;arg1的活性和表達來促進抗腫瘤免疫。然而，pde5&nbp;抑制劑如何影響d&nbp;的亞群以及rt&nbp;和&nbp;pde5&nbp;抑制劑的組合是否會延遲輻射後的腫瘤再生尚未得到測試。
我們最近的研究表明，消除招募的d&nbp;會延遲放療後路易斯肺癌()的再生。在這裏，我們報告了局部照射通過促進pn-d&nbp;的增殖及其隨後向te&nbp;的募集而削弱了抗腫瘤免疫力。arg1的上調和激活是照射後pn-d介導的t細胞抑制的主要機制。西地那非與放療的組合通過抑制&nbp;arg1&nbp;過表達和&nbp;pn-d&nbp;募集消除了輻射衍生的免疫抑制。
在tb&nbp;小鼠和癌症患者中，d隨着腫瘤的生長而擴增。d&nbp;的兩個亞群之間的比例取決於特定的腫瘤模型和微環境。為了監測同源&nbp;模型中d&nbp;的豐度，我們通過免疫表型分析確定了接種後腫瘤的生長以及&nbp;小鼠中不同時間點的總體d&nbp;及其亞群。
如圖1所示，腫瘤組織中總d的百分比隨着腫瘤的發展而穩步增加，從接種後第一周腫瘤浸潤淋巴細胞的不到10（584±122）上升到第四周超過20（2171±&nbp;322）（p<001）。在我們的&nbp;模型中，pn-d佔總d&nbp;的&nbp;9494&nbp;±847，並且與總d&nbp;具有相同的腫瘤發展趨勢（p&nbp;<&nbp;005）。對亞群進行分析，雖然-d&nbp;增加了大約5&nbp;倍，但差異沒有統計學意義。
為了更好地了解d&nbp;的全身分佈，我們還研究了d&nbp;在外周血、脾臟和骨髓中的比例。僅在接種細胞一周後，tb小鼠外周血中的d百分比是無瘤小鼠的兩倍(2733±462v&nbp;1248±093，&nbp;p<005)，&nbp;3周後的d百分比是無瘤小鼠的5倍(2733±462&nbp;v&nbp;1248±093，p<005)。tb小鼠外周血中pn-d的比例也增加，而-d的比例與腫瘤大小無關。
pd-1&nbp;是腫瘤細胞、d、巨噬細胞和樹突狀細胞表達的最重要的檢查點分子之一。為了確定tb&nbp;小鼠d&nbp;的&nbp;pd-1&nbp;表達是否與健康小鼠不同，我們通過流式細胞術測試了d&nbp;的&nbp;pd-1&nbp;表達。結果表明，te中d上pd-1的平均熒光強度（fi）從在&nbp;&nbp;細胞接種後的第一周3868±&nbp;1009&nbp;逐漸
765.隱蔽、狡猾、善變
